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科學家解析結核桿菌轉錄起始復合物的晶體結構

日期: 2019-03-15
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基因組的遺傳信息得以表達,首先需要 RNA polymerase (RNAP) 以 DNA 為模板合成 RNA?;蜣D錄不僅是基因表達第一步,還是基因表達的主要調控步驟。對 RNAP 分子機器結構、運行機理以及調控機制的研究能夠回答基因表達調控的基礎生物學問題。在轉錄起始階段,細菌的 RNAP 與轉錄起始σ因子形成復合物,依次執行啟動子雙鏈 DNA 的識別、解鏈以及 RNA 起始合成等關鍵步驟。細菌 RNAP 通過與多個σ因子結合特異性調控基因轉錄,其中 Extra-Cytoplasmic Function(ECF)σ因子是細菌中種類最多的一類σ因子,它可以感受細菌胞內外環境變化,起始特異性的基因轉錄。ECF σ因子賦予細菌適應逆境的能力,對于致病菌的致病性和耐藥性尤為重要。以結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)為例,其 RNAP 分別與 10 種 ECF σ因子結合,通過識別特異啟動子序列啟動相應基因表達,多個 ECF σ因子與結核分枝桿菌的致病、侵染以及耐藥直接相關。

3 月 11 日,國際學術期刊《自然 - 通訊》(Nature communications)在線發表了中國科學院分子植物科學卓越創新中心 / 植物生理生態研究所 / 中科院合成生物學重點實驗室張余研究組題為 Structure basis for transcription initiation by bacterial ECF σ factors 的研究論文。該論文解析了兩個結核分枝桿菌 RNA 聚合酶與σH 的高分辨率轉錄起始復合物晶體結構。這兩個首次解析的細菌 RNAP 與 ECF σ因子的復合物結構回答了以下幾個關鍵問題:1)ECF σ因子與 RNAP 組裝成全酶的方式與 housekeeping σ因子類似,特別是 ECF σ因子連接σ2 和σ4 結構域的 linker 區域,雖然其序列上與 housekeeping σ因子沒有任何的相似性,但是該 linker 區域與 RNAP 結合方式與 housekeeping σ因子的σ3.2 結構域類似,均結合到 RNA 聚合酶的活性中心,在轉錄起始過程中起著至關重要的作用;2)ECF σ因子采用獨特的機制打開啟動子雙鏈 DNA 形成轉錄泡;3)ECF σ因子采用獨特的方式結合單鏈的啟動子 DNA -10 區的保守序列,通過對比 RNAP-σH 全酶以及 RNAP-σH-DNA 的兩個復合物結構,張余課題組發現 ECF σ因子采用 Induced-Fit 方式結合解鏈的啟動子 DNA,而 housekeeping σ因子識別啟動子采用 Lock-and-Key 的模式。兩種模式的區別在于 Induced-Fit 的方式只能結合正確的啟動子 DNA 序列,因為只有正確的啟動子 DNA 序列才能夠誘導 DNA 的結合口袋打開,該方式保證了 ECF σ因子轉錄起始的專一性;而 Lock-and-Key 的方式能夠容忍一定的啟動子 DNA 序列差異,從而保證了 housekeeping σ因子的轉錄起始的高效性和廣泛性。該研究揭示了細菌 ECF σ因子轉錄起始的結構基礎以及分子機制,為基于 ECF σ因子的合成生物學正交轉錄元件設計提供了理論基礎,為靶向細菌 RNAP 的抗生素發現提供了新的思路。

張余研究組博士李玲婷和方城力是這篇論文的共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金(31670067 和 3182201)、中科院先導專項(XDB29020000)、中科院重點部署項目(QYZDB-SSW-SMC005)的資助。

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此前的研究發現,與正常血壓的女性相比,高血壓女性患乳腺癌的風險增加了約15%。高水平的G蛋白偶聯受體激酶4 (G-protein coupled receptor kinase 4,GRK4)已經被證明會導致高血壓。而近日在新奧爾良舉行的美國心臟協會高血壓科學會議上發表的這項新研究表明,GRK4蛋白存在于乳腺癌細胞中,但不存在于正常的乳腺細胞中。圖片來源:http://cn.bing.com'癌癥和高血壓有共同的危險因素,'該研究的首席研究員、弗吉尼亞大學醫學院的研究科學家Wei Yue博士說。'我們實驗室之前對GRK4的研究發現,它受一種名為c-Myc的致癌基因調控,這種基因在包括乳腺癌在內的許多癌癥中發揮作用。這讓我們猜測GRK4可能是其中的一個因素。'幾乎一半患有高血壓的成年人是女性。65歲以后,女性比男性更容易患高血壓。懷孕、避孕藥和更年期都會增加患高血壓的風險。如果不及時治療,可...
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